乳腺良性疾病（breastbenigndiseases，BBD）是女性最常见的乳腺慢性病症。美国每年万例乳腺活检中有75%是BBD，大约30%的乳腺癌发生在有BBD史的女性人群中[1-2]。国内一项研究[3]显示，–年筛查的名45～65岁的女性中实际检出BBD患者例，BBD检出率高达70.2%。年中国人口协会发布的《中国乳腺疾病调查报告》[4]指出，在无症状女性人群中各种乳腺疾病患者达到52.4%，远高于女性其他慢性常见病发病率而占首位。如此普遍的BBD患病率与女性乳腺癌的发生有无关系值得探讨。

BBD从病理组织学上分为三大类[5]：非增生性病变（non-proliferative，NP），如囊肿、大汗腺化生、上皮相关钙化、普通型轻度增生等；无不典型增生的增生性病变（proliferativediseasewithoutatypia，PDWA），如普通型中度或活跃的导管增生、导管乳头状瘤、硬化性腺病、纤维腺瘤等；不典型增生（atypicalhyperplasia，AH），包括不典型导管增生或小叶增生（ADH或ALH）。这三类病变在经活检的BBD中估计发病率分别为66%、30%和4%[6]。

越来越多的临床研究[5-8]证实，BBD史是独立于家族史等其他乳腺癌的发病风险因素，既往患有BBD的女性人群患乳腺癌风险增高。Zeinomar等[9]对人中位随访10.9年（最长23.7年）发现，BBD史增加了个体大约30%的乳腺癌风险［风险比（HR）=1.31，95%CI（1.14，1.5）］，并且与乳腺癌家族史和BRCA1/2基因突变风险无关。Wang等[10]以乳腺癌主要危险因素的荟萃分析为基础建立健康风险评估模型预测中国女性5年患乳腺癌的风险，共纳入了98篇文献共涉及中国53个城市的乳腺癌筛查项目建立了一个数据库，其中包括名女性的月经初潮年龄、初产年龄、BBD史、乳腺癌家族史、母乳喂养史、人工流产史等数据，计算出每个因素的比值比（OR）值并采用逆方差加权法进行OR值合并，结果发现，中国女性BBD史与乳腺癌风险增加显著相关［OR=2.79，95%CI（2.34，3.24）］，且45～60岁的5年预期发病风险最高。Dupont等[11]研究表明，AH妇女患乳腺癌的风险是NP妇女的4.3倍［95%CI（1.7，11）］，PDWA妇女患乳腺癌的相对危险度（RR）为1.3［95%CI（0.77，2.2）］，家族史和AH共存对乳腺癌的发生有很强的协同作用。另外一项汇集21项观察性研究（包括经典病例对照研究、嵌套病例对照研究和队列研究）的meta分析[12]表明，AH相关BBD患乳腺癌风险是NP的1.59～4.74倍，其中9项高质量研究中，患乳腺癌合并风险估计值在PDWA相关BBD妇女中为1.51［95%CI（1.40，1.63）］，在AH相关BBD妇女中为3.26［95%CI（2.90，3.66）］。提示，增生性BBD增加了患乳腺癌风险，且其风险水平与BBD类型有关。因此建议，应根据BBD的病理组织学分类为乳腺癌高危女性的筛选提供更好的管理策略。

伴有多种不同组织病理学改变的良性乳腺病变称为多样性或异质性BBD（HBBD）。Wang等[13]研究指出，活检结果发现BBD的多样性很常见，在低风险BBD女性中有38%存在多种病变。年龄、多样性病变类型、AH、PDWA、单纯顶浆化生、硬化性腺病、顶浆腺病、放射状癍痕、乳头状瘤等都可能是进展为乳腺癌的危险因素和预测因素，尽管目前对其研究尚未深入，但是了解HBBD的生物学特征和临床意义与妥善处理BBD和降低乳腺癌风险确实息息相关。

Cheng等[14]研究了HBBD与病理组织学、年龄和种族的关系，资料来源于–年福特卫生系统经乳房活检诊断为BBD的名妇女，最后研究队列实际纳入名妇女，其中名非洲裔美国人和名白种人；首次BBD诊断后8～21年的随访期间有名具备种族信息和切除活检信息的妇女确诊了乳腺癌，从初始活检到确诊乳腺癌的中位时间为7.19年［平均7.61年，95%CI（6.98，8.24）］；该研究中将BBD活检结果为NP者定义为低风险或1级风险病变，PDWA定义为中度风险或2级风险病变，AH定义为高风险或3级风险病变；另外，将BBD活检仅一种病变者称为单纯性或同质性BBD（SBBD），BBD活检存在多种病变则进一步分为单一风险水平HBBD（SL-HBBD，多个相同风险水平病变）和多风险水平HBBD（ML-HBBD，多个不同风险水平病变）；结果显示，在这个队列中，69%的BBD患者为HBBD；且进一步发现，46～55岁和55岁组妇女出现HBBD的风险分别是≤45岁组的3.12倍［95%CI（2.59，3.75）］和2.28倍［95%CI（1.94，2.68）］；在诊断为HBBD的女性中出现ML-HBBD者几乎是SL-HBBD的3倍，且由2级风险和3级风险病变组成的可能性更大；HBBD中平均病变种类数与风险水平增加成正比（P0.），与具有1级风险病变的妇女相比，当出现2级和3级风险病变时出现HBBD可能性分别要高5.59倍［95%CI（4.85～6.44）］和17.0倍［95%CI（10.2～28.5）］；病变风险分级水平与年龄显著相关（P0.01），与对照组（1级风险、年龄≤45岁）相比，年龄≤45岁的妇女发生2级风险HBBD病变的可能性大4.4倍［95%CI（3.70，5.33）］，而年龄在46～55岁和55岁的妇女则分别增加到17.6倍［95%CI（12.8，24.2）］和13.4倍［95%CI（10.1，17.9）］，同时更高风险水平的BBD病变更容易在HBBD中出现，且HBBD占比和病变风险水平随着年龄的增加而增加。BBD诊断的多样性或异质性很常见，在临床中如何评估它们的乳腺癌风险和风险管理，值得进一步探讨。

有越来越多的证据支持BBD多样性（但不包括AH）是BBD进展为乳腺癌的危险因素。Worsham等[15]报道例接受了乳腺活检患者，分析了从纤维化到AH的18种BBD病理组织学改变，其中4.5%（n=）进展为乳腺癌的患者平均随访了10.3年，结果发现，队列中近70%BBD患者有1个以上的BBD病变；在对BBD诊断时年龄、种族等20个变量进行单因素Poisson回归分析后发现，年龄（≥50或50岁）、病变多样性、AH、囊肿、导管周围炎/导管扩张、纤维化、单纯的高分泌化生、纤维腺瘤、增生性病变、硬化性腺病和乳头状瘤这11个变量是乳腺癌风险的显著预测因素；多样性NP组（n=）患乳腺癌风险［RR=1.79，95%CI（1.0～3.21）］明显高于对照组即单纯NP组（n=，P=0.），多样性PDWA病变（n=）患乳腺癌风险较单纯NP对照组增高2.87倍［95%CI（1.70，4.83），P0.0］；以AH为唯一病变的女性（n=65）患乳腺癌风险最高［RR=6.26，95%CI（2.73，14.32），P=0.0］，其次为AH合并PDWA者［n=；RR=4.90，95%CI（2.60，9.21），P0.0］。提示单发或多发性PDWA和AH是乳腺癌发生的重要危险因素；另外，Jacobs等[16]报道，当存在PDWA病变时，若同时有放射状瘢痕是独立于AH的乳腺癌风险增加因素。简言之，BBD的多样性很常见，有必要消除多个同时发生BBD病变的异质性，且需进一步完善和改进对BBD进展为乳腺癌的风险评估，BBD的种类越多、病变中细胞增生的程度越重（非典型增生）及年龄更大（45岁以上）时则患乳腺癌的风险增高，且这些因素联合作用将使风险更高。

美国乳腺癌监测联盟[16]跟踪了多万名在社区接受乳房X线检查的女性，在5.3年的随访中发现，近1.5万名女性确诊为浸润性乳腺癌，其中29%至少有过1次活检，20%～25%的初诊乳腺癌女性曾患有BBD。为了预测BBD活检后女性的乳腺癌绝对风险，需要探明可预测乳腺癌风险的特征性BBD，从而使预防和监测策略个性化。鉴于小叶原位癌和AH已是公认的乳腺癌高危因素，在此仅就部分非AH性BBD的乳腺癌风险作简要回顾。

放射状癍痕是一种BBD，其活检后的乳腺癌风险备受