隐匿性乳腺癌诊断与治疗研究进展_奉新医院_

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郭仲甫，翟志伟，李文倩，张东伟

哈尔滨医院

　　隐匿性乳腺癌是一种罕见的特殊类型乳腺癌，临床上以腋窝淋巴结肿块为首发症状，而乳房肿块难以通过触诊诊断的一种疾病。一直以来，隐匿性乳腺癌的病例较少，临床诊断困难。腋窝淋巴结穿刺后病理检查结合免疫组化及影像学检查，可提高该病的术前诊断。

通讯作者：张东伟，mugong0

. 　　年，美国知名外科医师、近代外科学之父、医院四大创院教授之一、首任外科主任威廉·史都华·豪斯泰德首次报道了3例以腋窝淋巴结转移为首发表现的隐匿性乳腺癌，随后隐匿性乳腺癌逐渐被大家认知。我国隐匿性乳腺癌的发病率仅为0.3%～0.8%。隐匿性乳腺癌一般是指以腋窝淋巴结转移或其他部位远处转移为首发表现，临床体检未能发现肿块，但影像学检查可能发现乳腺原发癌灶的一种特殊类型的乳腺癌。隐匿性乳腺癌具有乳腺等原发癌灶生长缓慢而乳腺外的淋巴结或者其他器官等转移癌灶进展迅速的生长特点。作为一种罕见疾病，常无法找到疾病原发灶，对于该病的定义、诊断和治疗仍存在很大争议。本文主要对隐匿性乳腺癌的临床表现、诊断及鉴别诊断，活组织检查和免疫组化分型，治疗及预后的相关研究进展作一综述。

　　1　临床表现

　　1.1　腋窝无痛肿块

　　绝大多数的隐匿性乳腺癌患者以腋窝无痛淋巴结肿大为首发症状，患侧乳房体积偏大，常规检查一般不能查出乳房肿块。年龄多在45～55岁，腋窝肿大淋巴结直径以3cm左右居多。呈单发或多发，或互相黏连、固定、质地较硬。大部分患者的淋巴结无痛，在累及腋神经时伴有疼痛。少数患者伴锁骨上淋巴结肿大或伴有乳头溢液。发现转移病灶至检出乳腺原发灶的间隔时间，短者数天，长者可达2年以上。

　　1.2　远处转移

　　隐匿性乳腺癌多转移至腹腔内脏器官，少数隐匿性乳腺癌转移至锁骨上淋巴结、皮肤等。

　　1.3　副肿瘤神经病综合征

　　隐匿性乳腺癌合并副肿瘤性神经病综合征的个别报道，表现为首发周围神经病进行性发展。有四肢远端不适、刺痛、灼痛感，向近端发展，伴有肌无力。

　　2　辅助检查及穿刺活检

　　2.1　影像学检查

　　2.1.1　钼靶

　　X线钼靶是乳腺相关疾病影像学诊断的金标准。钼靶X线能够发现2～3mm的微小结节，且能显示异常钙化。主要X线表现为簇状细小的钙化；小结节影；界限不规则；乳腺结构紊乱；腋下淋巴结肿大及血流丰富。毛刺征亦为隐匿性乳腺癌的一个重要征象，此外，X线有泥沙样、针刺样、杵状钙化也提示乳腺癌，一般以每平方厘米15个钙化点为标准，15个可以怀疑为乳腺癌。

　　2.1.2　超声

　　超声弥补钼靶X线的缺漏，可以探测到乳房边缘，发育不良的小乳房，或胸壁肿物等盲区，与钼靶X线互补，提高乳腺癌微小病灶的敏感性。且超声对软组织有更强的辨识能力，在分辨低回声肿块和了解淋巴结转移状况等方面都优于钼靶X线，能有效观察腋窝淋巴结的肿大。多普勒显示，隐匿性乳腺癌的腋窝肿大淋巴结血流极其丰富，皮髓质结构分离，淋巴门显示不清。

　　2.1.3　磁共振

　　乳腺磁共振对乳腺癌的敏感度达到85%～%，特异度达到37%～97%。在寻找原发灶方面发挥重要作用，磁共振的优势体现在无电离辐射、无创性、高敏感性、高准确性、高定位性。磁共振对软组织的显示较好，尤其针对乳腺深部病变，对病灶的数量、范围、大小也能进行评估。

　　2.1.4　PET-CT

　　PET能从分子水平检测肿瘤的生长，并有助于发现其他部位的转移癌灶。有报道PET能发现代谢异常但无解剖结构异常的乳腺病变，敏感度62%～%，特异度96%～%。但价格过于昂贵，PET技术成功检出隐匿性乳腺癌的案例很少，检测空间仍旧受限。

　　2.1.5　乳腺专用γ射线成像（BSGI）

　　BSGI作为一种高分辨率的影像学形式，能够检测亚厘米级的隐匿性乳腺癌灶，灵敏度和特异性优于磁共振。BSGI能对致密的乳房，检测出微小的癌灶。

　　2.2　穿刺活检

　　2.2.1　细针抽吸细胞学

　　作为一种简单、快捷、经济的技术，对隐匿性乳腺癌早期的发现和诊断有很高的临床价值。该技术适用于穿刺肿大的腋窝淋巴结，将抽吸的细胞进行液基细胞学检查，可检测出是否有肿瘤细胞。

　　2.2.2　粗针穿刺活检

　　此项检查属于组织学病理活检，是目前术前检测乳腺癌原发灶的常用方法。穿刺腋窝淋巴结则需要在超声引导下进行，以免损伤腋静脉。

　　2.2.3　乳腺磁共振定位下活检

　　当磁共振发现隐匿性乳腺癌可疑恶性病灶时，需要进一步磁共振定位穿刺活检，磁共振显示隐匿性乳腺癌病灶呈特征的肿块样不规则环形强化，或非肿块样不规则不均匀强化。磁共振对于微小病变定位更加精准，安全。

　　2.2.4　放射核素引导定位（ROLL）

　　它是用水溶性非离子性碘对比剂和放射核素标记的白蛋白凝胶混合，注射可疑病灶附近，在γ线探测器指引下进行定位活检。相比于其他定位技术很大程度上降低了隐匿性乳腺癌的局部广泛切除后标本游离缘癌细胞的阳性率和病理阳性。因此，放射核素定位也减少了二次手术的可能性，更好的为患者的外观效果上作出考虑，更人性化。不过放射核素存在的问题是活性时间短，仅可在手术当天或前天注射，存在一定局限性。

　　2.2.5　数字乳腺断层合成（DBT）

　　目前已经成为一种准确可行的方法来检测出那些高度怀疑乳腺癌但钼靶和超声定位无法直观看见的结构变化，DBT引导的定位活检的阳性预测值高达47%。DBT结合网格定位技术，拍摄标本位移小，更能准确的诊断触诊阴性的隐匿性乳腺癌微小钙化癌灶，可提高早期隐匿性乳腺癌的检出率。

　　2.3　组织学及免疫组化检查

　　2.3.1　组织学

　　隐匿性乳腺癌与普通乳腺癌的组织学并无差异，但临床上收集的组织学以导管癌居多，且呈中低分化，肿瘤细胞恶性程度高，表现为淋巴结弥漫性浸润成片。转移病灶呈实性癌特征，提示肿瘤可能来自乳腺，呈低分化者可能来自恶性黑色素瘤，呈浆液性或黏液性乳头状癌则可能来自卵巢原发癌，而高柱状细胞分泌黏液的腺癌则多来自胃、大肠和肺。

　　2.3.2　免疫组化检测雌激素受体

　　50%的隐匿性乳腺癌患者雌激素受体为阳性，但阴性并不能排除隐匿性乳腺癌。雌激素受体表达在乳腺癌诊断中敏感性为0.63，特异性为0.95。隐匿性乳腺癌相比非隐匿性乳腺癌的雌激素受体阳性率更低。

　　孕激素受体：隐匿性乳腺癌的孕激素受体阳性率较雌激素受体低，孕激素受体表达较少。相关文献中提到孕激素受体的表达也是隐匿性乳腺癌重要的预后因素，相比于孕激素受体阴性的患者，孕激素受体阳性的患者生存率更高，复发患病率更低。

　　巨囊病液体蛋白-15（GCDFP-15）：GCDFP-15作为顶浆分泌的标记物，其敏感性和特异性分别为0.98和0.62，成为乳腺癌诊断中重要的标志。GCDFP-15提示腋窝淋巴结的来源于乳腺的几率高，不过也有约5%的非乳腺癌也可以检测出GCDFP-15。

　　乳腺珠蛋白：腋窝淋巴结转移癌中检测到有乳腺珠蛋白时，则肿瘤很有可能来源于乳腺，其敏感性和特异性分别为0.84和0.85。

　　3　鉴别诊断

　　腋窝淋巴结转移癌应注意和胃癌、结直肠癌、胰腺癌、肺癌、淋巴瘤、副乳腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、肾癌、恶性黑色素瘤、软组织肉瘤等相鉴别。对腋窝淋巴结性质的鉴别：炎性淋巴结肿大呈红肿、灼热，有压痛和自发痛；而肿瘤性质的淋巴结质地较硬，无压痛和自发痛，周围组织黏连，应注意排除其他系统来源的肿瘤。

　　4　诊断

　　详细询问患者的病史并进行全身体格检查，一般隐匿性乳腺癌的患者乳房肿块不能触及，腋窝淋巴结肿大伴或不伴其他部位淋巴结肿大，质地较硬，无明显压痛，与周围组织黏连。结合彩超、钼靶等影像学检查可发现微小病灶。结合腋窝淋巴结穿刺病理学及免疫组织化学检查有助于诊断隐匿性乳腺癌，并排除其他部位转移至腋窝淋巴结的疾病。

　　5　治疗

　　5.1　局部治疗

　　5.1.1　乳房切除术加腋窝淋巴结清扫

　　腋窝淋巴结转移的乳腺癌主张采用传统的乳腺癌改良根治术（奥欣克洛斯术式），术后行辅助性放化疗、内分泌治疗以及相应的靶向治疗。对于TNM分期较高和/或具有高位风险的患者，应行改良根治术。

　　5.1.2　腋窝淋巴结清扫联合术后放疗

　　腋窝淋巴结清扫术联合术后放疗适用于查体和影像学检查不能发现原发病灶的患者，隐匿性乳腺癌术后全乳放疗的5年生存率为72%，10年生存率为66%。研究表明，放疗的患者相比未放疗的患者有更低的同侧乳腺肿瘤复发率、局部复发率和更高的总生存率。相关研究表示腋窝淋巴结清扫术＋乳房切除术与腋窝淋巴结清扫术＋术后放疗在局部复发率，远处转移和死亡率上无显著差异，这表明隐匿性乳腺癌患者腋窝淋巴结清扫术后在符合放疗条件的情况下乳房切除术可被放疗替代。但腋窝淋巴结清扫术＋术后放疗的死亡率和局部复发优于单纯的腋窝淋巴结清扫术，因此，这提示腋窝淋巴结清扫术联合术后放疗可能是隐匿性乳腺癌患者进行外科手术的最佳选择。

　　5.1.3　单纯腋窝淋巴结清扫

　　乳腺无原发灶或原发灶难以发现，可行单纯腋窝淋巴结清扫术联合保乳手术。保乳手术有两种，一种是完整保留乳房，仅腋窝淋巴结清扫（保乳1式），术后严密随访，发现可疑病变区的乳腺组织应立即行乳房切除术；另一种是乳房象限切除，切除可疑癌灶及周围至少1cm范围的扩大切除术或象限切除术（切缘需证实无癌细胞浸润），保留剩余乳房组织（保乳2式），术中行腋窝淋巴结清扫。德克萨斯大学MD安德森癌症中心对以上术式的预后进行评估，根治性手术组的10年生存率与保乳1式组无显著差异，但保乳2式生存率明显低于前两组，保乳手术对呈弥漫性生长的隐匿性乳腺癌患者应慎用。腋窝淋巴结清扫术＋乳房切除术，腋窝淋巴结清扫术＋术后放疗和单纯腋窝淋巴结清扫术的患者在总生存率和无病生存率方面无显著差异，乳腺癌改良根治术与单纯腋窝淋巴结清扫术没有显著的预后差异。

　　5.2　全身治疗

　　根据美国美国国家综合癌症网络（NCCN）指南，对于激素受体阳性患者，应行内分泌治疗。绝经前，卵巢功能抑制的患者使用他莫昔芬或托瑞米芬口服5年治疗，对于绝经后患者可选择第3代芳香酶抑制剂，复发者可考虑用氟维司群。HER2阳性的患者行辅助性靶向治疗，但应考虑经济原因制定合理的个体化方案。相关研究表明，综合的放化疗治疗效果明显优于单纯方式治疗，因此应具体情况具体分析，综合采用放疗、化疗、靶向及内分泌治疗。

　　新辅助化疗：隐匿性乳腺癌行新辅助化疗，可以缩小腋窝淋巴结便于手术操作；能阻止耐药细胞株的形成；消灭微小转移灶；降低肿瘤细胞活性，阻断播散。新辅助化疗是影响隐匿性乳腺癌预后的因素之一，对隐匿性乳腺癌的总生存率有显著影响。在临床工作中，我们根据隐匿性乳腺癌患者腋窝淋巴结穿刺的免疫组化结果及临床因素和患者的年龄等因素考虑是否行新辅助化疗。

　　6　预后

　　隐匿性乳腺癌的预后随淋巴结数量增加而变差，激素受体表达情况、HER2基因扩增、肿瘤分子标志物、原发癌的病理类型、腋窝淋巴结的数目、发现腋窝淋巴结到就诊时间长短、是否发生锁骨上远处转移等都与预后相关。韩国一项回顾分析文章中表明，当淋巴结分期较晚时，可能淋巴结状态、肿瘤大小对患者生存率并无太大影响，此时与隐匿性乳腺癌的恶性结果也基本不相干。隐匿性乳腺癌和三期非隐匿性乳腺癌的五年生存率和十年生存率并无差异。

　　7　小结

　　综上所述，隐匿性乳腺癌主要以腋窝无痛淋巴结肿大为初发症状，可伴远处转移，偶有副肿瘤性神经病综合征。当患者发现孤立的腋窝肿大淋巴结，需行乳房查体及双乳超声，钼靶X线检查，如果发现乳腺原发灶，则应行非隐匿性乳腺癌治疗模式，选择保乳或乳房切除术＋腋窝淋巴结清扫术，如果未发现乳腺原发灶，则建议患者行细针抽吸细胞学或粗针活检等穿刺活检，如确诊为转移癌，行免疫组化检测雌激素受体、孕激素受体、HER2、GCDFP-15、乳腺珠蛋白等，甲状腺超声，胸腹盆CT检查等，注意与其他腋窝淋巴结转移癌相鉴别，排除乳腺外恶性肿瘤来源。病理确诊为隐匿性乳腺癌之后，则需要乳腺磁共振、PET-CT、BSGI等精细的影像学检查，进一步查找原发病灶。若仍然能发现乳腺原发灶，则采用非隐匿性乳腺癌治疗模式，选择保乳或乳房切除术＋腋窝淋巴结清扫术，如未发现乳腺原发灶，根据NCCN指南建议，可在行腋窝淋巴结清扫术的同时行全腺体切除术或单纯全乳放疗（患者或家属知情同意），不管是否发现乳腺原发灶，隐匿性乳腺癌术后辅助治疗应与有原发灶的乳腺癌一致，根据具体情况给予放疗、辅助化疗或新辅助化疗、内分泌治疗及靶向治疗，以提高患者的生存和预后。由于隐匿性乳腺癌发病率低，缺乏大量临床病例的研究，主要以小样本调查为主，诊治依据相对匮乏，其诊断与治疗仍需进一步的循证医学证据支持。